Вплив N-PEP-12 на пам’ять людей літнього віку

Вплив N-PEP-12 на пам’ять людей літнього віку

Резюме.

N-PEP-12 — це похідне Церебролізину, нейропептидної сполуки головного мозку, що був схвалений для лікування хвороби Альцгеймера більше ніж у 30 країнах. N-PEP-12 набагато менш активний, ніж Церебролізин, але його можна застосовувати перорально, тоді як основну сполуку необхідно вводити внутрішньовенно шляхом численних інфузій. Це дослідження було проведене з метою визначення ефективності N-PEP-12 щодо покращення пам’яті й інших когнітивних функцій здорових людей літнього віку, які зазнали «природної» втрати пам’яті, обумовленої віком. Досліджувана популяція складалась із 54 чоловіків і жінок віком від 50 років, у яких із середнього віку були відзначені як суб’єктивні, так і об’єктивні ознаки втрати пам’яті. Дослідження являло собою рандомізоване подвійне сліпе порівняння N-PEP-12 і плацебо. Оцінку когнітивних функцій виконували на початку дослідження та через 30 днів лікування. Первинною кінцевою точкою був показник домену пам’яті шкали оцінки тяжкості хвороби Альцгеймера (ADAS-cog), а вторинними кінцевими точками — результати короткого тесту рівня когнітивного функціонування (SKT), тесту на викреслювання чисел, тесту на запам’ятовування чисел, тесту на швидкість мовлення й показники шкал клінічної оцінки. Порівняно з учасниками дослідження, які отримували плацебо, ті, хто отримував N-PEP-12, мали кращі показники для домену пам’яті шкали ADAS-cog, шкал клінічної оцінки, тесту SKT і деяких інших тестів. N-PEP-12 може бути ефективним методом лікування втрати пам’яті в здорових людей літнього віку

Вступ

N-PEP-12, похідне Церебролізину, є пептидним препаратом, що виробляється шляхом ферментації з очищених білків нервових клітин і має численні нейрохімічні й нейрофізіологічні ефекти, багато з яких імітують ефект фактора росту нервів. Наприклад, було встановлено, що Церебролізин захищає холінергічні нейрони в базальних відділах переднього мозку після розсічення з’єднання бахроми і склепіння (Akai and Hiruma, 1992), послаблює нейротоксичні ефекти глутамату (Eder et al., 2001) і чинить антиапоптичний вплив на кортикальні нейрони (Hartbauer et al., 2001). Крім цих нейропротекторних ефектів Церебролізин має нейрохімічні ефекти, пов’язані зі значним покращенням пам’яті, включно зі збільшенням транспорту глюкози через гематоенцефалічний бар’єр (Boado et al., 1999) і підвищенням активності холінацетилтрансферази (Akai and Hiruma, 1992). Крім того, ця речовина забезпечує довготривале посилення синаптичної передачі в гіпокампі, що може бути пов’язане з її довгостроковим потенціюванням (Baskys and Wojtowicz, 1994). У цілому нейрохімічні й нейрофізіологічні ефекти Церебролізину в багатьох моделях, як in vitro, так і in vivo, описані у понад 100 наукових публікаціях. Поведінкові ефекти Церебролізину були задокументовані в багатьох дослідженнях на тваринах (Gschanes and Windisch, 1998), а також у людей із хворобою Альц геймера (ХА) та іншими неврологічними розладами (Panisset et al., 2002; Ruether et al., 2001). Дійсно, результати великих, ретельно контрольованих клінічних випробувань дали підставу регуляторним органам для затвердження Церебролізину для терапевтичного використання більше ніж у 30 країнах. Однак Церебролізин, ймовірно, не підходить для лікування менш серйозних розладів, ніж ХА, оскільки його можна застосовувати лише внутрішньовенно шляхом численних (часто 20) інфузій. N-PEP-12 був розроблений компанією «ЕБЕВЕ Фарма» (Унтерах, Австрія) як сполука, яка хоч і набагато менш активна, ніж Церебролізин, але може застосовуватись перорально. Церебролізин можна безпечно призначати в дозах, що більше ніж у 20 разів перевищують терапевтичні (Leuschner, 1980a, b). Крім того, вважається, що менш терапевтично активне пероральне похідне не спричиняє значних побічних ефектів. Схоже, що це відповідає дійсності й ця сполука має як нейрозахисні ефекти на кортикальні клітини, так і вплив на продуктивність пам’яті у «природно» старих щурів (Hutter-Paier et al., 2004). 18-місячні щури, що отримували N-PEP-12 із кормом протягом 3 місяців, показали значно кращі результати випробування когнітивних функцій у водному лабіринті Морріса, ніж ті, які отримували плацебо. Крім того, коли після експерименту тварин умертвили, у декількох ділянках гіпокампу, що є критичними для вивчення й пам’яті (наприклад, CA1), було відмічене значне збільшення синаптичної щільності й пластичності. Ці морфологічні зміни позитивно та значно корелювали з покращанням показників пам’яті. Попередні клінічні дослідження N-PEP-12 не були плацебо-контрольованими, але демонстрували електрофізіологічні ефекти в головному мозку й описували певний клінічний ефект (Alvarez, 2003). Вважалось, що сукупність цих даних підтримує результати контрольованого випробування N-PEP-12 у дорослих із «природною» втратою пам’яті, обумовленою віком.

Матеріали та методи 

Учасники

Популяція учасників дослідження складалась з добровольців чоловічої й жіночої статі, які скаржились на втрату пам’яті, що підтверджувалось об’єктивними доказами, тобто загальним балом 4 за результатами Короткого тесту рівня когнітивного функціонування (SKT; Erzigkeit, 1989). Фізичне здоров’я всіх учасників було добрим. Із дослідження були виключені особи, які відповідали критеріям DSM-IV (Американської психіатричної асоціації, 1994) і/або NINCDS/ ADRDA (Національного інституту неврологічних і комунікативних розладів та інсульту/Асоціації хвороби Альцгеймера і супутніх захворювань) (McKhann et al., 1984) стосовно деменції, а також ті, хто мав тяжкі супутні захворювання, що можуть погіршити когнітивні функції. Учасників набрали з районів поблизу Бергондо, провінція Ла-Корунья, Іспанія, і за ними спостерігали в Центрі біомедичних досліджень «ЄвроЕспес» під керівництвом д-ра Антона Альвареса. Дослідження було схвалене інституціональною наглядовою радою, і до початку будь-якої процедури дослідження від усіх пацієнтів була отримана інформована згода.

Кінцеві точки 

Попередньо визначеною первинною кінцевою точкою дослідження був показник домену пам’яті шкали оцінки тяжкості хвороби Альцгеймера (ADAS-cog; Mohs, 1994). Цей показник був отриманий шляхом підсумовування балів трьох тестів пам’яті за шкалою ADAS-cog. Це тести на відтворення слів, розпізнавання слів і відстрочене відтворення слів. Вторинні кінцеві точки включали загальний показник тесту SKT, дев’ятибального тесту оцінки пам’яті. Цей показник широко використовується для визначення ефектів досліджуваних сполук на когнітивні функції. Вторинні кінцеві точки також включали показники двох додаткових тестів: (1) тесту на викреслювання чисел, який був доданий до розширеної шкали ADAS-cog для використання в клінічних випробуваннях лікарських препаратів (Mohs et al., 1997), і (2) підтесту на запам’ятовування чисел (прямого й зворотного) оновленої шкали Векслера для оцінки розумових здібностей (WAIS-R; Wechsler, 1981). Крім того, проводився тест на швидкість мовлення. Ці вторинні тести були додані з метою визначення будь-яких когнітивних ефектів N-PEP-12, окрім впливу на пам’ять. На додачу до об’єктивних тестів для оцінки можливості виявлення клінічно значущих ефектів пацієнтами й лікарями використовували геріатричну шкалу клінічної оцінки компанії «Сандоз» (Shader et al., 1974). Ця шкала оцінює 18 симптомів (наприклад, інформованість мозку), кожен із яких детально описаний, і всі вони підсумовуються для отримання загального показника. Крім того, присутній пункт «загальне враження». Кожен із 19 пунктів оцінюється за шкалою з 7 балів (0 = відсутній, 7 = серйозний) досвідченим експертом під час бесіди з пацієнтом.

Дизайн дослідження

Дослідження являло собою рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване випробування в паралельних групах, що порівнювало однократну добову дозу 90 мг N-PEP-12 із плацебо. Учасники були рандомізовані у співвідношенні 2 : 1 для отримання N-PEP-12 і плацебо протягом 30 днів. Оцінку когнітивних функцій і клінічну оцінку виконували на початку дослідження й після завершення лікування. Побічні ефекти оцінювали за повідомленнями про небажані явища й показниками життєво важливих функцій.

Статистичний аналіз
Модель ефективності являла собою однофакторний коваріаційний аналіз для порівняння груп N-PEP-12 і плацебо після завершення лікування за первинною й вторинними кінцевими точками. Якщо між двома групами лікування не було суттєвих відмінностей за віком (який є потужним прогностичним показником проходження тесту), єдиною коваріатою був результат на початку дослідження. Якщо групи відрізнялися за віком, цей фактор також додавали до моделі як коваріату. Єдиним основним ефектом в моделі був «метод лікування» (N-PEP-12 проти плацебо). Використовувались t-критерії для порівняння двох груп лікування за кожним зареєстрованим побічним ефектом.

Результати

Для отримання лікування були рандомізовані 54 учасники, 36 — до групи N-PEP-12 і 18 — до групи плацебо. Усі учасники завершили лікування. Як показано в табл. 1, між групами лікування не спостерігалось суттєвих відмінностей за відповідними демографічними змінними чи вихідними результатами тестів. Середній вік в обох групах лікування трохи перевищував 68 років, а дещо більше двох третин учасників у кожній групі були жінками. Також не було відзначено жодних відмінностей між групами дослідження за ростом, масою тіла й показниками життєво важливих функцій. У табл. 2 наведене порівняння двох груп лікування за первинною й вторинними кінцевими точками. В усіх випадках наведені середні значення, скориговані на будь-які відмінності у вихідних результатах у різних групах. Що стосується первинної кінцевої точки — показника домену пам’яті шкали ADAS-cog С, то спостерігалась значуща різниця (P < 0,01) на користь N-PEP-12. Що стосується вторинних кінцевих точок, то при виконанні тесту SKT було виявлено значну різницю (P <0,01) на користь N-PEP-12. При проведенні тесту на запам’ятовування чисел WAIS була виявлена тенденція на користь N-PEP-12, але будь-які відмінності були незначними. Не було виявлено жодних відмінностей в результатах тесту на швидкість мовлення або тесту на викреслювання чисел. Значущі відмінності (P <0,01) на користь N-PEP-12 спостерігались як у загальному показнику, так і в домені загального враження за шкалою SCAG, хоча максимальні рівні вірогідності були відзначені для багатьох симптомів, не пов’язаних із пам’яттю (таких як замкненість, ворожість, неконтактність). Пункти, у яких були виявлені значні відмінності, включали «погіршення оперативної пам’яті» й «порушення інформованості мозку». Небажані явища, зареєстровані в кожній групі лікування, наведені в табл. 3. Між групою N-PEP-12 і групою плацебо не було виявлено значущих відмінностей.

Обговорення

Результати дослідження вказують на те, що N-PEP-12 може бути безпечним і перспективним методом покращення пам’яті в здорових людей літнього віку, які зазнали «природної» втрати пам’яті, обумовленої віком. Цікавим є той факт, що в учасників, які протягом 1 місяця отримували N-PEP-12, відбулося покращення результатів об’єктивної й суб’єктивної оцінки пам’яті порівняно з тими, хто отримував плацебо. Результати переважної більшості досліджень, проведених у порівнянних популяціях, були негативними, і, за єдиним очевидним винятком (Crook et al., 1991), об’єктивні зміни не супроводжувались суб’єктивним покращанням. Учасники досягли кращих результатів нейропсихологічних тестів, але не відчували покращення, яке також не було відзначене лікарями. Крім того, слід зазначити, що в поточному дослідженні були виявлені значні відмінності між групами лікування, навіть якщо розмір вибірки був відносно невеликим, а період лікування становив 30 днів.

Відсутність значущого впливу N-PEP-12 на результати тестів на викреслювання чисел, запам’ятовування чисел і швидкість мовлення дозволяє припустити, що ефекти сполуки стосуються саме пам’яті. Звичайно, до процесу запам’ятовування чисел залучені як пам’ять, так і увага (Crook and Larrabee, 1988), і з цього погляду спостерігається тенденція, що вказує на користь N-PEP-12. Тест на викреслювання чисел, що використовувався в цьому дослідженні, вимагав, щоб учасники пам’ятали лише два числа протягом 60 секунд, коли вони шукали числа в рядку. Під час виконання цього завдання не було отримано доказів ефективності лікування. Також не було виявлено доказів терапевтичного впливу на швидкість мовлення, яка давно вважається показником функції лобової частки (Lezak, 1983).

Що стосується величини когнітивних ефектів, спостережуваних у цьому дослідженні, то різниця між особами, які отримували N-PEP-12, і тими, хто отримував плацебо, у первинній кінцевій точці, показнику домену пам’яті шкали ADAS-cog С, становила 1,6 бала. На показник домену пам’яті шкали ADAS-cog С припадає 34 із 70 можливих балів усієї шкали ADAS-cog, а розмір ефектів у 2–3 бали всієї шкали ADAS-cog вже давно є основою для схвалення регуляторними органами інгібіторів холінестерази, які зараз використовуються для лікування хвороби Альцгеймера (Wolfson et al., 2002). Такий розмір ефекту зазвичай спостерігається лише після тривалої терапії (зазвичай 6 місяців) сотень пацієнтів і, скоріше за все, є результатом погіршення в пацієнтів групи плацебо, а не покращання в пацієнтів групи активного лікарського засобу (Wolfson et al., 2002). Отже, розмір ефекту 1,6 лише для показника домену пам’яті шкали ADAS-cog С після 1 місяця лікування у відносно невеликій вибірці не поступається розміру ефекту препаратів, затверджених на сьогодні для лікування ХА. Окрім порівняння із затвердженими когнітивними препаратами спостерігається значне абсолютне підвищення результативності (наприклад, підвищення результативності виконання SKT на 27 % порівняно з плацебо).

Багато питань щодо N-PEP-12 залишаються без відповіді. Чи були оптимальними доза та схема застосування, обрані в цьому дослідженні? Чи для виявлення ефекту препарату необхідне 30-денне лікування, чи N-PEP-12 діє швидше? Чи при тривалішому застосуванні будуть спостерігатися більш виражені ефекти? Чи буде величина ефекту більшою при вимірюванні за допомогою сучасних автоматизованих процедур тестування? Чи дозволяють техніки тренування пам’яті, використовувані одночасно, досягти додаткових чи навіть синергетичних ефектів? Чи будуть такі ефекти досягнуті в інших популяціях? У даний час планується провести інноваційні дослідження з метою відповіді на ці питання.

На завершення слід зазначити, що багато питань стосовно N-PEP-12 залишаються без відповіді, однак результати цього дослідження є обнадійливими.

Конфлікт інтересів. Дане дослідження було проведене за фінансової підтримки компанії «ЕБЕВЕ Фарма»